Han pasado cuatro años desde los acontecimientos de No Way Home, y Peter Parker ahora es un adulto que vive completamente solo, ha desaparecido voluntariamente de las vidas y recuerdos de quienes ama. Combatiendo el crimen en una Nueva York que ya no conoce su nombre, se ha dedicado por completo a proteger su ciudad, pero a medida que aumentan las exigencias sobre él, la presión desencadena una evolución física que amenaza su existencia, al mismo tiempo que un extraño nuevo patrón de crímenes da lugar a una de las amenazas más poderosas a las que se ha enfrentado.

Tras la caída de Troya, el legendario rey de Ítaca, Odiseo a.k.a. Ulises, emprende un largo y peligroso viaje para regresar junto a su esposa Penélope y su hijo Telémaco. En el camino deberá enfrentarse a criaturas mitológicas, dioses caprichosos y pruebas que pondrán a prueba su ingenio, su resistencia y su humanidad. Mientras tanto, en Ítaca, el futuro de su reino pende de un hilo ante la creciente amenaza de quienes creen que jamás volverá.

En un futuro caótico, Jemma, agente de una unidad especial internacional, sufre visiones inquietantes. Cuando niños desaparecen en todo el mundo, descubre un patrón ligado a una antigua profecía apocalíptica. Con el caos en aumento, deberá descifrar sus visiones para evitar una catástrofe global.

Los juguetes de Bonnie se enfrentan a otra amenaza cuando la niña recibe una tableta llamada Lilypad, la cual absorbe toda su atención y pone en peligro el juego tradicional. Todos deben unirse para competir contra la tecnología y recuperar su lugar.

Peter Parker es desenmascarado y por tanto no es capaz de separar su vida normal de los enormes riesgos que conlleva ser un súper héroe. Cuando pide ayuda a Doctor Strange, los riesgos pasan a ser aún más peligrosos, obligándole a descubrir lo que realmente significa ser Spider-Man.